肥胖是一种以机体脂肪异常积累和能量代谢失衡为特征的慢性代谢性疾病。近年来，肥胖患病率在全球范围内持续上升，并与心血管疾病、2型糖尿病及多种代谢综合征密切相关，已成为威胁人类健康的重要公共卫生问题。随着工业化和城市化进程的加快，越来越多研究表明环境污染物暴露可能参与肥胖的发生发展。多环芳烃（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）是一类广泛存在于环境中的持久性有机污染物，主要来源于化石燃料及有机物的不完全燃烧。其中，菲（Phenanthrene，Phe）是环境中最常见的PAHs之一，在空气、饮用水和食物中均可检测到。Phe进入人体后，经I相代谢转化为多种羟基菲（Hydroxyphenanthrene，OHPhe），后者可作为评估Phe暴露的关键生物标志物。在OHPhe的多种异构体中，4-OHPhe的检出水平与肥胖风险的增加密切相关，然而具体作用机制仍有待进一步阐明。该研究的主要发现归纳如下：

一、揭示4-OHPhe通过菌群-胆汁酸轴加重肥胖的完整机制

该研究从人群数据出发，完整阐明了4-OHPhe通过调控肠道微生物群和胆汁酸代谢加重肥胖的分子机制。首先基于NHANES数据库，利用SHAP和逻辑回归分析，发现了4-OHPhe与肥胖之间的强关联。动物实验进一步证实，4-OHPhe暴露显著加重高脂饮食诱导的小鼠肥胖，抑制白色脂肪组织产热能力。通过抗生素清除肠道菌群后，4-OHPhe的致肥效应消失；粪菌移植实验证实该效应可通过菌群传递。结合宏基因组学和代谢组学分析，研究锁定关键菌B. uniformis和关键代谢物HDCA，发现4-OHPhe显著降低B. uniformis丰度和HDCA水平，进而激活肠道FXR-神经酰胺信号通路抑制产热。

二、揭示4-OHPhe通过靶向hcp基因抑制B. uniformis的核心分子机制

该研究发现并证实，4-OHPhe通过抑制hcp，降低B. uniformis的丰度，从而介导其毒性效应。对暴露于4-OHPhe的B. uniformis进行转录组测序发现，hcp基因是表达下调最显著的基因之一，该基因编码的羟胺还原酶是细菌抵抗氧化应激的关键防线。功能实验显示，4-OHPhe暴露导致B. uniformis内活性氧水平急剧升高，而hcp的下调直接导致细菌死亡和丰度下降。为证实hcp在这一过程中的关键作用，研究团队构建了hcp过表达菌株，结果显示该菌株对4-OHPhe的最低抑菌浓度比野生型提高了16倍，在4-OHPhe暴露下活性氧水平显著降低，且在小鼠肠道内能够维持其丰度而不被清除。

三、验证补充B. uniformis或HDCA可逆转4-OHPhe诱导的肥胖

该研究通过在动物模型中进行干预实验，成功验证了靶向B. uniformis-HDCA轴的治疗潜力。将体外培养的B. uniformis通过灌胃给予4-OHPhe暴露的小鼠，结果显示补充B. uniformis能够显著逆转肥胖表型。进一步对4-OHPhe暴露小鼠直接灌胃HDCA，观察到相似的改善效果。这两组干预实验相互印证，一方面证明补充有益菌重塑肠道功能可行，另一方面证明HDCA是直接效应分子，为开发以B. uniformis为代表的下一代益生菌以及以HDCA为基础的药物提供了理论依据。

四、精确定位肠道FXR信号通路是4-OHPhe致肥效应的核心枢纽

该研究通过构建和使用肠道特异性FXR敲除小鼠，证明了肠道FXR是连接4-OHPhe暴露与脂肪产热抑制之间的核心枢纽。实验结果显示，在对照小鼠中，4-OHPhe暴露导致体重增加、产热下降、肠道FXR靶基因激活和神经酰胺水平升高；而在肠道特异性敲除FXR的小鼠中，尽管同样接受4-OHPhe暴露，各项代谢指标均与未暴露小鼠无显著差异。这一发现不仅从机制上明确了肠道FXR的核心地位，更为开发特异性靶向肠道FXR的拮抗剂以安全有效阻断环境污染物诱导的肥胖提供了关键理论依据。

天津医科大学房中则教授、吴勍教授为共同通讯作者。秦国强、徐祯、袁超、李洋为共同第一作者。该研究得到了国家自然基金委重大研究计划集成项目、国家自然基金委面上项目、国家重点研究计划项目等基金的支持。